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Historias covid-19 | La sospecha del doctor Chaccour
19 de julio de 2020
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Nunca miraba el teléfono antes de rezar por la mañana, pero ese lunes le ganó el impulso de saber sobre la pandemia. “¿Carlos, has visto esto?”, le preguntaban en un correo electrónico. Era un enlace a un documento de cuatro páginas. Un preprint, una publicación científica que aún no había sido revisada por expertos distintos a los autores. El médico venezolano Carlos Chaccour bajó a la última página para ver la conclusión. Encontró un gráfico donde se mostraba un efecto casi milagroso: 80% menos de mortalidad en pacientes de covid-19 tratados con ivermectina. ¿De dónde salía ese resultado?
Por Valentina Oropeza
Sentado en la cama de su habitación en Pamplona, España, regresó al principio del documento titulado Ivermectina en COVID-19 enfermedades críticas relacionadas. Revisó nombres y credenciales de los autores. El más importante era Mandeep Mehra, un profesor en la Escuela de Medicina de Harvard en el Centro Vascular y del Corazón del Hospital de Mujeres y Brigham. Con aquel aval académico, se trataba de un equipo importante.
Los científicos y laboratorios corrían para encontrar un tratamiento eficaz contra el coronavirus, tres semanas después de que la Organización Mundial de la Salud declarara la pandemia. La OMS contaba 1.210.956 contagiados y 67.594 muertos en el mundo para el lunes seis de abril de 2020, cuando se publicó el preprint.
Los autores referían, en el primer párrafo, el estudio de un grupo de científicos australianos, el cual comprobaba en un experimento con células in vitro que altas dosis de ivermectina inhibían la reproducción del coronavirus.
Carlos Chaccour entendía que el experimento de los australianos fomentara esperanzas. Pero también sabía que era imposible suministrar dosis tan altas a un paciente. Le preocupaba que gobiernos y médicos asumieran que los resultados de un experimento in vitro podían replicarse automáticamente en el tratamiento de personas.
La ivermectina es un antiparasitario que puede modular la respuesta inmune. En un delicado balance, el sistema inmune ataca a un patógeno que se reproduce dentro de la célula e inhibe la defensa contra los que se reproducen fuera. O viceversa. En el caso de covid-19, no se sabía si la ivermectina sería beneficiosa para el sistema inmune o si debilitaría la respuesta del cuerpo contra el coronavirus. Chaccour había estudiado el medicamento durante los últimos diez años y sabía que faltaban muchos ensayos clínicos para comprobar si era un tratamiento efectivo.
En el segundo párrafo del preprint decía que era un “estudio observacional” con data de 169 hospitales en Asia, Europa, África y América (norte y sur). Los autores evaluaron los registros de pacientes que habían tenido lesiones pulmonares por el coronavirus y habían recibido ventilación mecánica, entre el primero de enero y el primero de marzo de 2020.
De 1.970 pacientes, 52 habían recibido ivermectina, tres de ellos en África. El dato alertó a Carlos. Había revisado el reporte global de contagio de la OMS el día anterior, y para el primero de marzo no había tres infectados en África. Había uno en Argelia y otro en Nigeria. Le seguía la pista a África porque dirigía un ensayo clínico con ivermectina en Mozambique y Tanzania. Dudaba que todos hubieran recibido el medicamento.
A Carlos Chaccour le pareció inconveniente el método de análisis de sobrevida que escogieron los autores, aunque eran científicos de Harvard y la Universidad de Utah, instituciones de renombre. Surgisphere Corporation, la referencia que aparecía junto al autor Sapan S. Desai, era el único nombre que no conocía.
Le preocupaba que el artículo tuviera tanto impacto como el preprint que publicó el virólogo francés Didier Raoult, el martes 17 de marzo. El documento reportaba una reducción en la carga viral de veinte pacientes de covid-19 tratados con hidroxicloroquina y azitromicina. Cuatro días después, el presidente estadounidense, Donald Trump, escribió en Twitter que esos medicamentos representaban una “oportunidad real” de convertirse en uno de los mayores factores de cambio en la historia de la medicina.
HYDROXYCHLOROQUINE & AZITHROMYCIN, taken together, have a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine. The FDA has moved mountains – Thank You! Hopefully they will BOTH (H works better with A, International Journal of Antimicrobial Agents)…..
— Donald J. Trump (@realDonaldTrump) March 21, 2020
Unos días más tarde, Chaccour compartió en su cuenta de Twitter el artículo sobre la ivermectina y dijo que era “muy crítico” con los métodos y el análisis. El error en el paciente de África le zumbaba como un mosquito en el oído.
Patel et al.
Ivermectin in COVID-19 Related Critical Illnesshttps://t.co/9DTpYdmYtY
Full disclaimer: I am **very** critical of methods and analysis reported in this one.
— Dr. Carlos Chaccour 🦟🔚💊 (@Carlos_Chaccour) April 19, 2020
El descubrimiento de la ivermectina se considera tan importante como el de la penicilina. A principios de los ochenta, el bioquímico japonés Satoshi Ōmura recogió una muestra de suelo cerca de un campo de golf al sur de Tokio. Encontró y aisló una bacteria desconocida que llamó Streptomyces avermectinius. Envió la muestra a William Campbell, un experto en biología de parásitos que trabajaba en el laboratorio MSD (también conocido como Merck) en Estados Unidos. Campbell comprobó que el componente activo de la bacteria era muy eficaz para matar lombrices en animales. Purificó el compuesto y lo llamó Avermectina. En MSD se transformó químicamente en una fórmula más efectiva llamada Ivermectina, que se produjo industrialmente en 1981 y fue el medicamento veterinario más vendido durante veinte años. La bacteria S. avermectinius es la única fuente conocida de ivermectina.
Al comprobar que la ivermectina eliminaba las larvas de los parásitos que producen la oncocercosis, una enfermedad tropical que deja ciego al paciente, comenzó a recetarse a partir de 1987. Desde entonces, MSD ha donado el medicamento a los países donde la oncocercosis es endémica, como el África Subsahariana. En Venezuela todavía existe un foco entre la población yanomami que vive al sur de los estados Amazonas y Bolívar. En 2015, Ōmura y Campbell recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por el descubrimiento de la ivermectina.
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Carlos comenzó su carrera como médico en la Amazonía venezolana. Desde 2004 hasta 2007, atendió a poblaciones indígenas de las etnias e’ñepá y pemón en los ambulatorios de Maniapure y Wonken, en el estado Bolívar. Después de lidiar con parásitos intestinales, lombrices e infecciones transmitidas por insectos, se marchó de Venezuela para especializarse en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres. Allí experimentó por primera vez con la ivermectina.
Para su tesis de maestría, se propuso investigar si la ivermectina podía actuar desde la sangre del paciente como un insecticida contra el Anopheles, el mosquito transmisor de la malaria. Treinta años antes, en 1978, el doctor Arnoldo Gabaldón se preguntó si se podía suministrar un “químico no tóxico” por vía oral a las personas para combatir el paludismo. Venezuela fue reconocida como el primer país en eliminar la malaria en 1961, gracias a una campaña diseñada por Gabaldón que se basó en el rociamiento de las zonas endémicas con un insecticida llamado DDT.
La investigación de Carlos consistió en dar una dosis oral de ivermectina a 25 voluntarios. Cada uno ponía el brazo sobre una malla que recubría un vaso de cartón donde estaban los mosquitos, y se dejaba picar. Carlos quería comprobar si los Anopheles morían después de ingerir sangre con ivermectina, y si lo hacían, en cuánto tiempo.
Once comprimidos de ivermectina costaban 400 libras esterlinas en Londres: alrededor de 600 dólares. Él requería más del doble; necesitaba financiamiento. Acudió al médico y epidemiólogo inglés Chris Whitty, profesor de Salud Pública e Internacional en la maestría. Con dinero de sus proyectos de investigación, Whitty ayudó a Carlos a pagar las dosis y la compensación para cada voluntario de 25 libras esterlinas (casi 40 dólares). Carlos inició el primer ensayo clínico aleatorizado con ivermectina para acabar con el mosquito.
Concluido el experimento, acudió de nuevo a Whitty para que lo ayudara a publicar su investigación en una revista científica con reputación internacional. Sería su primera publicación como investigador. Hizo el análisis estadístico y escribió el primer borrador. Whitty lo revisó, le corrigió el lenguaje y lo ayudó a adaptar el texto al formato de The Journal of Infectious Diseases de la Universidad de Oxford.
Carlos Chaccour, Jo Lines (director del trabajo de maestría) y Chris Whitty firmaron el estudio sobre la ivermectina en julio de 2010. Reportaron que los mosquitos sobrevivían 2,3 días después de ingerir ivermectina, en comparación con los 5,5 días del grupo de control que no había ingerido el medicamento. La tasa de mortalidad del mosquito crecía de 73% a 84% a 89% en el segundo, tercero y cuarto día respectivamente, después de que los Anopheles picaban a los voluntarios que tomaron el medicamento.
“La ivermectina es segura y tiene importantes propiedades insecticidas a corto plazo. Un insecticida sistémico tomado por humanos podría ayudar a controlar la malaria”, concluyeron los autores. Carlos se convenció de que la ivermectina puede ayudar a controlar la malaria en áreas donde el rociamiento de las viviendas, como lo hizo Gabaldón en los llanos venezolanos, no funciona porque el Anopheles pica y reposa fuera de la casa, como ocurre en Maniapure, Wonken, y todas las zonas endémicas del sur de Venezuela, el mayor foco de contagio de paludismo en América.
Diez años después de publicar el estudio sobre el efecto de la ivermectina en el Anopheles, Whitty diseñó la respuesta de Gran Bretaña contra el coronavirus como Director Médico del gabinete del primer ministro inglés Boris Johnson. El viernes 27 de marzo de 2020, se confinó tras presentar síntomas de covid-19, luego de que Johnson y el secretario de Salud Matt Hancock dieran positivo en una prueba de diagnóstico. Dos semanas después, Whitty salió del aislamiento.
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Los autores del artículo de la ivermectina publicaron un segundo preprint el domingo 19 de abril. Analizaron la data de 169 hospitales en el mundo, con una muestra más amplia. 704 pacientes recibieron ivermectina y 704 no. La tasa de mortalidad entre los primeros era más baja que en los segundos (1,4% versus 8,5%), al igual que en pacientes asistidos con ventilación mecánica (7,3% versus 21,3%). Los autores llamaron a investigar “urgentemente” el impacto de la ivermectina en el coronavirus, a través de ensayos controlados aleatorios, la fórmula usada por los laboratorios para eliminar los sesgos en las muestras cuando se prueba un nuevo medicamento.
Joe Brew iba camino a comprar comida cuando sonó el celular. Era Carlos. Le pidió que revisara los dos preprints sobre el efecto de la ivermectina en pacientes de covid-19. Joe es un analista de datos que tiene su propia consultora. Pensó que Carlos estaba obsesionado con la ivermectina; probablemente el error era suyo y no de los datos. Cuando revisó el primer preprint, encontró discrepancias entre el texto y el gráfico. Se fijó en la cantidad de pacientes por continente y le pareció poco creíble la información sobre África, donde es difícil disponer de registros médicos electrónicos. Esa noche, Joe lo llamó de vuelta: “Carlos, creo que tienes razón. Esta base de datos, si existe, tiene problemas importantes”.
Carlos y Joe le enviaron un correo a los autores para comentar los errores en el primer preprint de la ivermectina. Dijeron que un problema en la calidad de la data extraída de los hospitales podía explicar la falla en el resultado de África. “Intentamos entender hasta qué punto debemos ser escépticos con la precisión de los datos administrativos subyacentes de los hospitales”, escribieron. Finalmente, se ofrecieron a colaborar en la verificación de la data.
El mismo día, Mehra agradeció los comentarios y respondió que no publicarían los hallazgos en una revista científica hasta estar seguros de los resultados. El efecto de la ivermectina le parecía muy alto. Horas más tarde, Desai también respondió el correo. Elogió la consultora de datos de Joe y recordó que aquello era un preprint y debía considerarse apenas como un trabajo preliminar. Dijo que revisó la data y no encontró fallas.
Los preprints marcaban las pautas nacionales de tratamiento en América Latina. En Venezuela se incorporó la hidroxicloroquina; en Paraguay, el gobierno restringió la venta de ivermectina e hidroxicloroquina para asegurar el inventario; en Perú se incluyó la ivermectina, la hidroxicloroquina y la azitromicina en los protocolos de tratamiento; y las autoridades de la ciudad boliviana de Trinidad repartieron 350.000 dosis de ivermectina.
Los mismos autores publicaron en la revista científica New England Journal of Medicine un estudio titulado Enfermedad cardiovascular, farmacoterapia y mortalidad en Covid-19, el viernes primero de mayo. Analizaron los registros médicos de 8.910 pacientes, atendidos en 169 hospitales de once países del mundo. Concluyeron que las enfermedades cardiovasculares incrementaban el riesgo de que un paciente infectado con coronavirus muriera en el hospital.
La data provenía del “registro internacional” de Surgisphere, esta vez identificado como Surgical Outcomes Collaborative, y suponía que los hospitales de la muestra estaban compartiendo su información automatizada para una base global de datos médicos, de la que Carlos y Joe no habían escuchado hablar.
Mientras los ministerios de Salud en el mundo recomendaban a los médicos tratar el coronavirus con cloroquina e hidroxicloroquina, la revista científica The Lancet publicó el viernes 22 de mayo un estudio titulado Hidroxicloroquina o cloroquina con o sin macrólido para el tratamiento de COVID-19: un análisis de registro multinacional. Advertía que el uso de esos medicamentos en pacientes con covid-19 “estaba asociado con un aumento en el riesgo de arritmias ventriculares y un mayor riesgo de muerte hospitalaria”. La historia médica de 96.032 pacientes, atendidos en 671 hospitales, había sido analizada por Surgisphere y el estudio estaba firmado por Mehra y Desai.
La OMS creó un ensayo clínico global llamado Solidaridad, para probar la efectividad de cuatro tipos de medicamentos en el tratamiento del coronavirus:
- La cloroquina y la hidroxicloroquina, que se usan para tratar la malaria.
- El remdesivir, usado para el ébola y en experimentos con animales para el síndrome respiratorio del Medio Oriente y el síndrome respiratorio agudo severo.
- El lopinavir/ritonavir, autorizado para el VIH.
- El interferón β-1a, que trata la esclerosis múltiple.
La OMS anunció que suspendía temporalmente de Solidaridad los experimentos con cloroquina e hidroxicloroquina tres días después de la publicación en The Lancet, el lunes 25 de mayo.
Carlos y Joe, junto con el investigador español Alberto García-Basteiros, enviaron un correo a los editores de la revista para advertirles que había errores en la data de Surgisphere, el jueves 28 de mayo. Citaron información equivocada en la prevalencia de diabetes en África y Wuhan, la ciudad china donde se originó el contagio; y en la prevalencia de la enfermedad de las arterias coronarias en Australia. Una editora respondió que no podían tomar acciones hasta que el comité ético de publicaciones analizara los hechos.
Ese jueves, 174 científicos publicaron una carta dirigida a Richard Horton, el editor de The Lancet, donde enumeraban diez “preocupaciones metodológicas y sobre la integridad de la data”. Al pedir acceso a la base de datos de Surgisphere, Mehra les respondió: “Nuestros acuerdos de intercambio de datos con los distintos gobiernos, países y hospitales no nos permiten compartir datos desafortunadamente”.
Los científicos estimaron “imperativo” que Surgisphere compartiera “los datos agregados del paciente a nivel hospitalario (para todas las covariables y resultados)”, que la OMS hiciera una “validación independiente” de la data, y que se hicieran públicos los acuerdos de intercambios de datos. “En aras de la transparencia, también le pedimos a The Lancet que ponga a disposición abierta los comentarios de revisión por pares que llevaron a la aceptación de este manuscrito para su publicación”, decía la carta firmada por médicos, investigadores médicos, estadísticos y especialistas en ética.
Cinco días después de la publicación de la carta, New England Journal of Medicine y The Lancet publicaron notas de cautela sobre la fiabilidad de la data que sustentó los estudios sobre la relación entre las enfermedades cardiovasculares y covid-19, y los efectos de la cloroquina y la hidroxicloroquina en el tratamiento del coronavirus.
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La ivermectina era eficaz contra el mosquito Anopheles cuando permanecía mucho tiempo en el cuerpo. El problema de administrarla en pastillas era que se eliminaba muy rápido. ¿Qué pasaría si se suministraba a través de implantes de silicona, como los que se usan para los anticonceptivos? Carlos diseñó los implantes para su tesis de doctorado; abrió un crowdfunding e invirtió parte de sus ahorros en el financiamiento del ensayo. Primero, experimentó con treinta conejos. Después de comprobar que el dispositivo liberó ivermectina durante seis meses, consiguió presupuesto para hacer el ensayo en cerdos y luego en vacas.
Carlos le contó de su proyecto a Pedro Alonso, un epidemiólogo español que había trabajado en una vacuna contra la malaria y dirigía el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal). Alonso le dijo que el cementerio de la ciencia estaba lleno de proyectos como el suyo. Luego sonrió y dijo que le gustaba la idea. En octubre de 2014, Alonso fue nombrado director del programa mundial de malaria de la OMS. Un año después fue presidente del tribunal que evaluó la tesis doctoral de Carlos y lo ayudó a conseguir una plaza para hacer cuatro meses de su último año de la residencia en Medicina Interna en un hospital rural de Mozambique.
Carlos hizo una revisión sobre todo lo que se sabía de ivermectina y malaria para un informe que presentó a un comité de expertos, que incluía a fabricantes de medicamentos e insecticidas, convocados por Alonso desde la OMS. Ese grupo redactó una lista con los mejores estándares para eficacia, seguridad, fabricación y presentación del medicamento. El Comité Asesor de Políticas de la Malaria aprobó el documento en 2016. Desde entonces, ha sido la guía para el desarrollo de la ivermectina como una posible nueva herramienta contra el paludismo.
Carlos ganó una beca posdoctoral y lo contrató ISGlobal para hacer un estudio sobre la efectividad de combinar mosquiteros con el rociamiento de las viviendas con Actelic, un insecticida residual como el que usó Gabaldón en Venezuela, en una zona del centro de Mozambique llamada Zambezia, donde había 75% de prevalencia de malaria. En 2016, se mudó a Mozambique con su familia durante dos años. En la medición comprobó que la combinación del insecticida residual con los mosquiteros es 20% más eficaz para evitar la transmisión del parásito malárico que usar solo el mosquitero.
Carlos es el director científico de Bohemia, un proyecto financiado por la agencia internacional Unitaid con 25 millones de dólares para estudiar el efecto de la ingesta de ivermectina en habitantes de zonas maláricas en Mozambique y Tanzania.
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Los dos preprints sobre la ivermectina y los que aparecieron en el New England Journal of Medicine y The Lancet fueron retirados.
Sapan S. Desai, el propietario de Surgisphere, es un cirujano vascular estadounidense e indio que vive en Chicago. Declaró al diario inglés The Guardian que fundó la compañía en 2008 para publicar textos educativos médicos, y luego construyó una base de datos con registros de 96.000 pacientes atendidos en 1.200 hospitales en el mundo. Su página web no está activa y no hay información de los empleados de Surgisphere en su perfil del portal LinkedIn.
Una vocera del New England Journal of Medicine dijo a The Guardian que cuatro expertos externos a la revista y un revisor estadístico evaluaron el paper de Mehra y Desai. Pero ninguno revisó la data original. Gracias a este episodio, los editores se dieron cuenta de que tienen una “experiencia limitada” en la publicación de “grandes bases de datos sobre registros médicos electrónicos”. En el futuro tendrán revisores especializados en big data. Una vocera de The Lancet dijo que están revisando sus “requisitos para compartir y validar datos entre autores, y compartir datos después de la publicación”.
Carlos considera que el caso de Surgisphere mostró el impacto que la opacidad en la cadena de publicación de los hallazgos científicos puede tener en las políticas públicas durante una pandemia, y por ende en la vida de la gente. Además, hizo patente las inequidades en el sistema de publicación del conocimiento. “Los científicos le entregamos el producto de nuestro trabajo a las revistas, hacemos la revisión, que es el control de calidad; les entregamos el producto terminado y luego se lo compramos, ya sea con una suscripción a la revista o pagando las tasas de acceso para que el artículo esté disponible para todo el mundo”.
Después de haber sido revisor anónimo de otros investigadores en revistas científicas, ahora Carlos firma todas sus revisiones.
La Organización Panamericana de la Salud alertó que la ivermectina no debe usarse para tratar el coronavirus, en una nota publicada el viernes 19 de junio. Esa semana, una iglesia evangélica en una zona de la Amazonía peruana llamada Loreto invitó a unas cinco mil personas, en su mayoría indígenas, a que se inyectaran ivermectina veterinaria. Dos días después de que se publicara la advertencia de la OPS, el farmacéutico y congresista peruano Jorge Pérez publicó una “receta” para preparar la ivermectina en casa.
A mediados de junio, la Universidad de Oxford informó que la dexametasona, un corticoide que funciona como inmunosupresor, antialérgico y antiinflamatorio, reduce el riesgo de muerte en pacientes de covid-19 con complicaciones respiratorias.
El viernes tres de julio, la Comisión Europea concedió una autorización “condicional” para comercializar el remdesivir, después de que un ensayo clínico demostrara que acorta el período de recuperación de los pacientes de covid-19, aunque no está demostrado que baje la mortalidad.
El remdesivir es un antiviral que ralentiza la reproducción del virus. Hasta el momento es el primer medicamento autorizado en Europa para tratar la covid-19. Trump negoció con el fabricante para comprar todo el inventario del medicamento durante los próximos tres meses.
STAT, un portal especializado en el área de salud propiedad del diario estadounidense Boston Globe, analizó 1.200 estudios científicos hechos desde enero de 2020 para encontrar tratamientos y una vacuna contra el coronavirus. Encontró que uno de cada seis ensayos se dedicó a evaluar la cloroquina y la hidroxicloroquina, aunque no han generado beneficios a pacientes hospitalizados por covid-19. STAT concluyó que los ensayos han sido un esfuerzo desordenado, con “enormes recursos financieros desperdiciados”.
Para el lunes 6 de julio, cuando STAT publicó sus hallazgos, 27 ensayos clínicos investigaban la efectividad de la ivermectina para tratar el coronavirus. Según el conteo de la OMS, había 11.327.790 personas contagiadas y 532.340 fallecidos por covid-19 en el mundo.
A Carlos le gustaría hacer los ensayos clínicos de Bohemia sobre la ivermectina al sur de Venezuela, en zonas que conoce tan bien como Maniapure y Wonken, pero debe garantizar la seguridad de su equipo. Añora volver a las comunidades indígenas de la Gran Sabana. Mientras sigue con atención los avances en la pandemia, se pregunta cuáles serán las cifras reales de contagio del coronavirus en Venezuela.
Este es un trabajo de Valentina Oropeza en el marco del proyecto de Prodavinci y el Centro Pulitzer: COVID-19 llega a un país en crisis: Despachos desde Venezuela, del cual Diario La Nación es aliado
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